國內臨床上廣泛使用PVC 輸液器。研究表明PVC 高分子材料對藥物有不穩定性,加入鄰苯二甲酸二(DEHP )后可能釋放對人體有危害的物質進入藥液,但大多數不會產生不良反應,對男性胎兒、新生兒和青春發育期的男性等特殊人群有潛在的高危風險,對有些藥物的吸附作用使其有效濃度下降而被認為效差或無效。因此,建議研發安全、無吸附的輸液器取代PVC 輸液器,并加強與藥物相容性監測,便于指導和監管安全用藥。

DEHP 的分子結構
輸液器是建立靜脈與藥液之間通道的一種常見的一次性醫用器具,我國每年用量達50多億套。傳統輸液器以PVC 為原料制作,高性能聚烯烴熱塑彈性體(TPE )被認為是制作一次性輸液器更安全更高性能的材料。目前,我國臨床上廣泛使用的輸液器由PVC 材料制成。研究表明,高分子塑料容器在使用中可能釋放對人體有危害的物質進入溶液,尤其是加入鄰苯二甲酸二(DEHP )之后,且高分子材料對藥物有不穩定性。本文著重綜合分析醫用PVC 材料對藥物及其對人體健康的影響。

一、鄰苯二甲酸二(DEHP )對人體的影響
DEHP 是Di-(2-ethylhexyl )phthalate 的縮寫,分子式為C6H4(CO2C8H17)2,也稱鄰苯二甲酸二辛酯(DOP ),是一種無色、無味的人工合成的有機化合物,易溶于汽油和油漆中(見右下分子結構圖)。用DEHP 增塑的PVC 被廣泛使用于制造人造革、農用薄膜、包裝材料、注射器、電纜等。沒有增塑的PVC 在室溫下較硬并且易碎,因此需要在PVC 中加入增塑劑以改善這種高分子材料的柔軟性。有多種增塑劑可以用于PVC 的增塑,鄰苯二甲酸二異辛酯是醫用PVC 的較常用增塑劑。

(一)國外
國際癌癥研究中心(IARC )將DEHP 劃分為第三類致癌物,即動物可疑致癌物,而非人類致癌物。因為目前只有動物試驗的結果表明,DEHP 可能具有致癌性,但迄今尚無人體流行病學資料。近年來美國跟日本也分別作了相關的研究報告。

2002年7月FDA 在關于DEHP 增塑PVC 醫療器械安全性評價的研究報告中指出,在日常生活中每個人每天幾乎都會接觸DEHP ,而某些人群因為醫學治療的需要可能會接觸較多的DEHP 。DEHP 會析出到和醫療器械接觸的溶液中,析出的量跟溫度、液體的脂質成分和接觸的時間有關。嚴重疾病患者需要多種治療,因此會接觸更多的DEHP 。動物實驗表明DEHP 具有廣泛的不良反應,DEHP 喂食大鼠后,可致大鼠不育,尤其是對雄性大鼠睪丸可造成不可逆的損傷,進而導致胎鼠畸形或死胎。

日本厚生省在同年10月發表了“醫藥和醫療用品安全”信息通報。在報告中勸告醫務保健人員盡量少用或者不使用含DEHP 的PVC 醫療用品。DEHP 被認為是一種一般毒性的化合物,對人睪丸產生有害作用,可耐受的日攝入量為40~140ug /kg 。試驗表明血袋和體外循環心肺機的測定結果都超過了這個限度。美國FDA 認為DEHP 可耐受的日攝入量為600ug /kg 。相比之下,日本的要求更為嚴格。
研究發現DEHP 的危害主要取決于兩個方面:一是病人對DEHP 的敏感性,男性胎兒、男性新生兒和青春發育期的男性都屬于高危人群;二是病人所吸收DEHP 的量,這一方面取決于病人接受治療的形式、頻率和持續時間。

(二)DEHP 安全測評
1.晶體液和藥物靜脈輸液
使用PVC 靜脈輸液袋輸注晶體液(例如生理鹽水、D5W 、林格氏液)時釋放進入人體DEHP 的量對人體有很小,沒有危害。另外,使用PVC 袋儲存和輸注需要載體增強溶解性的藥物,只要按照標示說明書的要求,釋放進入人體的DEHP 的量對人體幾乎沒有危害。

2.全腸道外營養
病人接受全腸道外營養治療時攝入DEHP 的劑量估計低于TI 值(耐受攝入量),提示在這些病人由DEHP 介導的不良反應是可以不必顧慮的。另外,非PVC 袋和管路也常用于輸注全腸道外營養復合物,進一步減少了由DEHP 介導的不良反應的幾率。新生兒接受全腸道外營養治療時攝入DEHP 的劑量還不能確定。

3.輸血
病人在短時間內輸入大量的血液和血液制品可能會攝入相對較高劑量的DEHP ,如創傷、手術接受大量輸血。但對于高危病人來說,DEHP 的危害可以忽略不計。嬰幼兒接受換血治療從血液中攝入的DEHP 的量相對較少,血漿單采捐獻者從時間上考慮DEHP 的危害也是可以忽略不計,因此捐獻血小板和血漿人群可以不必顧慮DEHP 引起的不良反應。有兩種人群在接受輸血后攝入DEHP 會有較高的風險,主要是接受血液置換的嬰幼兒和接受體外循環膜式氧合手術的成年病人。然而,進行這兩種治療的病人相對較少,所以由于血液置換和體外循環膜式氧合攝入大量DEHP 的病人群體是很小的。

4.血液透析和腹膜透析
根據較近研究的資料表明,血液透析病人攝入DEHP 的量很少,不會對病人造成不良影響。另外,DEHP 釋放進入腹膜透析液的量也很少,因此腹膜透析病人DEHP 的攝入量對病人無不良反應。

5.腸道營養和哺乳
腸道營養中的脂質能從PVC 袋和管道中析出相當多的DEHP ,因此這些病人可能會處在DEHP 介導不良反應的高風險中。根據理論推算,血液透析母親哺乳嬰兒有可能攝入高劑量的DEHP ,然而這些嬰兒的實際攝入量是很難確定的。由于在評價中具有很大的不確定度,另外血液透析婦女通常也多為不孕,因此這種情況的嬰兒人群也是相當少的。通過乳泵的母乳儲存袋通常采用聚乙烯或聚乙烯涂層尼龍袋,因此嬰兒不會有因為通過乳泵和母乳儲存袋攝入DEHP 的可能性。

6.兒童攝入DEHP 比成人高
美國FDA 人類生殖毒性評價中心的專家小組通過研究做出的結論是:兒童接受醫療器械治療對DEHP 不良反應的風險更高。這一結論從以下3個方面得到支持:兒童接受醫療器械治療過程中攝入DEHP 的量比成人多;兒童和成人藥物代謝動力學的差異使得兒童吸收更多,DEHP 轉化成MEHP 更多和MEHP 的排泄較少;兒童在藥物動力學上比成人對DEHP 的不良反應更敏感。

二、PVC 輸液器的藥物相容性
PVC 對藥物產生吸附以及吸附程度是臨床人員比較關注的問題。

(一)對藥物的吸附作用
1.對鎮靜和鎮痛藥的吸附
(1)氯丙嗪:用快速計時電流測定法研究PVC 、聚丙烯(PP )、高密度聚乙烯(HDPE )、聚乙烯(PE )、醋酸乙烯及玻璃等材料表面對氯丙嗪藥物的吸附影響。結果表明,對氯丙嗪吸附較大的為PVC ,其次為HDPE ,而玻璃和PP 對氯丙嗪的吸附較小。
(2)勞拉西泮:將勞拉西泮加入含有0.9%氯化鈉或乳酸林格氏液的PVC 袋裝輸液中,室溫下貯存24小時后其含量下降17%~25%。而用聚乙烯管輸注4小時,含量幾乎不變。
(3)用PVC 袋和PE 袋盛裝枸櫞酸和氟尿密啶的5%葡萄糖或0.9%氯化鈉混合溶液,觀察濃度的變化,結果在PVC 袋中濃度在24小時內下降70%,而在對照的PE 袋中未發現濃度下降。比較PVC 袋與玻璃瓶對濃度的影響中發現,PVC 袋使濃度下降,而用玻璃瓶則無影響。

2.對免疫調節劑的吸附
(1)環孢素A :在環孢素A 的藥物濃度監測研究中發現,使用PVC 輸液管在24小時后,環孢素A 幾乎損失了40%~50%,但在相同條件下,用PE 或聚丁二烯(PB )輸液管不會引起環孢素A 濃度的損失,表明在應用環孢素A 靜脈輸注時,應用非PVC 輸液管以保證藥物濃度。
(2)大環哌喃:大環哌喃(FK-506)加入5%葡萄糖溶液中分別貯存于PVC 袋、聚烯烴袋和玻璃瓶中。在室溫下,PVC 袋中FK-506濃度,6小時下降15%,24小時下降19%,48小時下降26%,而其他兩種材料盛裝的藥物,其濃度在觀察的48小時內保持不變。

3.對抗癌藥物的吸附
以低密度聚乙烯(LDPE )容器、玻璃瓶和PVC 袋,分別對Carmustine 、Carboplatin 、Cytarabine 、Dacarbazine 、
Fluorouracil 、Gemcitabine ,Melphalan 、Methotrexate 、Vinorelbine 9種抗癌藥物的材料吸附性作比較。以0.9%氯化鈉作為輸液介質,5%葡萄糖溶液作為存儲環境。結果發現,在室溫下,PVC 對Carmustine 的吸附作用明顯,5.5小時,其濃度下降約25%,而LDPE 容器及玻璃瓶中,其藥物濃度下降分別不超過10%和5%;在4℃時,貯存72小時,Carmustine 的濃度下降了17%,與此同時,在LDPE 容器和玻璃瓶里面的Carmustine 幾乎沒有損失。

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